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La trama se centra en la clase 3-E de la secundaria Kunugigaoka, que tiene por objetivo matar a su profesor: "Korosensei", una mezcla de Korosenai, imposible de matar y sensei, profesor), un ser con tentáculos que destruye parcialmente la Luna dejando una permanente Luna creciente y amenaza con destruir la Tierra en el plazo de un año, a menos que uno de sus alumnos lo asesine antes de la graduación. Para motivar a la clase a acabar con Koro-sensei, el gobierno promete dar como recompensa 10 mil millones de yenes a quien lo consiga, 30 mil millones a partir de la segunda temporada (2º semestre).